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作者：Alan
导读：各种机制对癌细胞的免疫抑制和逃避被认为是癌症的标志之一。免疫检查点抑制剂预示着癌症治疗的一个时代，阻断PD-1-PD-L1抗体在近20种不同的癌症类型中具有临床活性，使晚期疾病患者的长期生存成为可能。
5月26日，同济大学/华中科技大学研究人员在《Science Advances》上发表了名为“PD-L1 methylation restricts PD-L1/PD-1 interactions to control cancer immune surveillance”的文章，研究人员在免疫抑制剂方面有了重大突破，发现了PD-L1新的预测性生物标志物。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade4186
研究背景
01
癌细胞利用程序性细胞死亡1配体1 (PD-L1)的表达来抑制T细胞介导的免疫监视。PD-L1的细胞外结构域和程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)之间的相互作用可以诱导PD-1的构象变化，从而通过抵消T细胞激活信号来抑制抗肿瘤免疫。靶向PD-1/PD-L1途径的治疗已被批准用于多种癌症，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌、肝癌、宫颈癌、胃癌和黑色素瘤具有持久的临床效益。然而，大多数癌症类型的患者对针对PD-1和PD-L1相互作用的治疗没有或只是暂时反应。PD-L1高表达患者对PD-1或PD-L1抗体治疗无反应的潜在机制尚不清楚。
研究方法
02
癌细胞利用程序性细胞死亡1配体1 (PD-L1)的表达来抑制T细胞介导的免疫监视。PD-L1的细胞外结构域和程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)之间的相互作用可以诱导PD-1的变化，从而通过抵消T细胞激活信号来抑制抗肿瘤免疫。靶向PD-1/PD-L1途径的治疗已被批准用于多种癌症，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌、肝癌、宫颈癌、胃癌和黑色素瘤具有持久的临床效益。
然而，大多数癌症类型的患者对针对PD-1和PD-L1相互作用的治疗没有或只是暂时反应。多项临床试验提出PD-L1阳性作为预测PD-1治疗反应的生物标志物或PD-L1抗体疗法，其客观反应仍低于50%。PD-L1高表达患者对抗pd -1或抗PD-L1治疗无反应的潜在机制尚不清楚。
目前针对PD-1/PD-L1通路的治疗是通过阻断它们的相互作用来实现的;因此检查点相互作用状态可能是一种关键的基于机制的预后和预测性生物标志物，取代传统的蛋白质表达读数，用于对免疫检查点抑制剂(ICIs)患者进行分层。因此，研究人员的目标是为PD-1/PD-L1通路的调控提供未知的见解，并开发对PD-1/PD-L1阻断治疗反应的预测性生物标志物。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade4186
为评估PD-1/PD-L1治疗癌症的反应率，研究人员首先分析了10项NSCLC临床试验和9项其他肿瘤临床试验，其中患者接受PD-1或PD-L1抗体单药治疗，并显示了肿瘤PD-L1膜表达水平。结果显示，非小细胞肺癌的客观缓解率(ORR)为17.5% ~ 48.8%，总体ORR为28.7%;此外，CheckMate 017的结果显示，ORR不随肿瘤PD-L1的表达水平而增加。除皮肤黑色素瘤(SKCM)临床试验中的52.7%外，其他类型肿瘤的ORR在10 – 27.9%之间。总之，研究发现大多数患者没有从抗pd -1或抗PD-L1抗体单药治疗中获益，尽管这些患者的肿瘤PD-L1表达呈阳性;肿瘤PD-L1高表达患者的ORR仍不理想(小于30%)(图1A)。
鉴于PD-L1/PD-1治疗的低应答率，以及PD-1/PD-L1结合状态是抗PD-1/PD-L1免疫治疗疗效的高预测指标，假设PD-L1的某些修饰可能会影响PD-L1与PD-1的结合。接下来，研究人员寻找哪些赖氨酸或/和精氨酸甲基化会影响PD-1/PD-L1相互作用。为评估PD-L1 K162甲基化在其功能调节中的作用，使用Crispr/Cas9构建了PD-L1敲除(RKOKO) RKO细胞，随后在RKOPD-L1KO细胞(RKOK162R)中稳定表达了PD-L1 K162R甲基化缺陷变体(图J和K)。同时也证明了PD-L1 K162甲基化不影响PD-L1的表达水平、稳定性或膜移位，PD-L1 K162R突变体显著增强了PD-L1与PD-1之间的相互作用(图1F)。总的来说，这些发现表明PD-L1 K162甲基化限制了PD-L1和PD-1的相互作用。
研究意义
03
综上所述，研究人员在免疫抑制剂方面有了重大突破，发现了PD-L1新的预测性生物标志物。此外，研究人员还发现PD-L1 K162甲基化是PD-1和PD-L1相互作用的关键修饰;因此PD-L1 K162高甲基化肿瘤对抗PD-L1和抗pd -1治疗具有耐药性。
参考资料：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade4186
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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