上海科技大学考研分数线，上海科技大学考研分数线2023
临床和遗传学证据已显示，哺乳动物中的磷酸激酶TSSK与雄性不育相关。然而，TSSK激酶在动物体内是如何调控雄性不育的分子机制尚不清楚。
2023年5月6日，上海科技大学生命学院高冠军团队在国际学术期刊Nature Communications上发表题为“Broad phosphorylation mediated by testis-specific serine/threonine kinases contributes to spermiogenesis and male fertility”的研究论文，该研究报道了磷酸激酶TSSK调控精子发生和雄性不育的分子机制，对于了解男性不育的原因和开发男性避孕药物具有重要的理论意义。
从机制上来说，TSSK磷酸化激酶催化活性在精子育性中发挥关键作用。TSSK的突变导致精子细胞上组蛋白与鱼精蛋白交换严重缺陷。TSSK能够直接催化大量与精子染色质重塑、精子鞭毛及活动相关的底物蛋白的磷酸化，从而从多层次影响精子细胞的最终成熟过程。
精子发生（spermatogenesis）是一个高度复杂、保守的细胞分裂和分化的过程。它包括精原细胞的增殖和分化、精母细胞的减数分裂和精子细胞的生成。从圆形精细胞经同步分化发育为成熟的针型精子的过程涉及严格而又保守的表观遗传调控，如伴随着精细胞DNA的高度压缩，精子细胞上组蛋白会经历大量表观修饰后从DNA上剥离，并逐渐被中间转换蛋白取代，直至最终被鱼精蛋白取代而进一步高度压缩精子细胞的父系遗传物质。而组蛋白-转换蛋白-鱼精蛋白的转换过程（histone-protamine transition）是精子细胞成熟的重要表观遗传标记，从模式生物果蝇到高等哺乳动物人类都很保守。然而，目前对于睾丸组织中的精子发生过程的分子调控机制仍所知甚少。
由于精子发生过程中的转录机器相对不活跃，精子细胞的发育高度依赖于蛋白质翻译后修饰（PTMs）。蛋白质甲基化、乙酰化、泛素化和Sumo化修饰在精子成熟过程中发挥着重要作用。临床和遗传学证据显示，哺乳动物中的TSSK磷酸激酶与雄性不育相关。
该团队首先在果蝇这一遗传动物模型中鉴定出人类TSSK的同源物（dTSSK），研究表明该基因仅在睾丸组织中表达。遗传学研究，发现敲除该基因会严重影响精子发育过程中的组蛋白-鱼精蛋白转换过程（见图1），并导致精子细胞产生多种表型缺陷，包括精子变形、染色质DNA去凝缩和鞭毛结构紊乱等。进一步研究发现人类的TSSK可以帮助恢复精子细胞的表型缺陷，包括帮助精子细胞完成组蛋白到鱼精蛋白的全部转换过程。遗传分析结果表明，TSSK的激酶催化活性对于正常的精子发生及雄性生殖至关重要。
图1. dTSSK突变导致精子发育异常和组蛋白-鱼精蛋白转换缺陷
磷酸化蛋白质组在睾丸组织中鉴定到TSSK有大量潜在的底物，这些底物参与精子细胞的微管形成、染色质DNA压缩、鞭毛组织和精子运动等方面（图2）。后续的生化和遗传实验进一步证实TSSK能够在体内和体外磷酸化转换蛋白(Mst33A)和类鱼精蛋白(MST77)，从而协调精子成熟过程中的染色质DNA的压缩。
由于磷酸化质谱也检测到dTSSK在Ser17和Ser18发生自磷酸化修饰，因而推测这些位点的自磷酸化可能参与精子发生和成熟过程。随后通过遗传和生化实验（phos-tag）进一步验证了两个位点的磷酸化修饰，并证实Ser18的自磷酸化对精子成熟过程至关重要。
图2. 磷酸化质谱及生化验证dTSSK激酶底物
总之，该研究发现了TSSK介导的磷酸化调控在精子发生和成熟过程中发挥着重要的作用，这不仅有助于深入理解磷酸化修饰在精子发生过程中的分子调控机制，而且为开发新的治疗男性不育方案和男性避孕药物的靶点设计提供了新思路。
https://doi.org/10.1038/s41467-023-38357-0
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