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导语
叔膦合成一直是合成化学中的一个难题。传统的合成方法往往会使用敏感的有机金属试剂和预先官能化底物，存在条件苛刻和操作繁琐等问题。近期，胡小强课题组在温和条件下使用廉价易得二苯基氯化膦和三氯化磷等工业膦源，实现了铁催化脂肪族惰性碳-氢键膦化反应，简洁高效的合成了一系列结构多样的叔膦类化合物。机理研究表明：FeCl3参与的金属电荷转移（LMCT）和氢原子转移（HAT）过程是惰性碳氢键活化产生烷基自由基的关键。值得一提的是，该催化体系可成功地用于缺电子烯烃的聚合反应。相关研究成果在线发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01824）。
前沿科研成果
铁催化脂肪族惰性碳氢键膦化反应
有机膦化合物在化学、材料和生命科学中有着极其广泛的应用。其中，叔膦类化合物可以作为一种重要的反应物、有机催化剂和配体参与许多有机反应和不对称合成中。然而，叔膦化合物的合成仍然是有机化学中一个极具挑战性的难题。传统合成叔膦的方法主要有以下两种：1）P-X化合物与有机金属试剂的亲核取代反应；2）有机卤化物与碱金属磷化物的亲核取代反应（图1a）。这些反应往往需要使用敏感的有机金属试剂以及苛刻的反应条件，具有操作不便、底物范围窄和产率低等缺点。近年来，自由基的膦化反应已成为合成叔膦的重要方法（图1b）。例如，Oshima和Yorimitsu等人报道了有机卤化物或烷基咪唑-1-硫代甲酸酯与二苯基氯化膦的自由基膦化反应（图1b）。随后，Ogawa课题组开发了一种光诱导（500 W氙灯）的全氟烷基碘代物与四苯基二膦的膦化反应（图1b）。紧接着Larionov、Wu和Duan等课题组利用高活性的烷基自由基前体N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）酯和Katritzky盐实现了一系列自由基膦化反应（图1b）。但NHPI酯和Katritzky盐需要预先制备，反应完成后会产生大量的化学废物。近期，胡小强课题组报道了一种铁催化脂肪族惰性碳氢键的自由基膦化反应，将FeCl3介导的LMCT过程与自由基膦化反应相结合，实现惰性C(sp3)−H键膦化反应（图1c）。该方法避免了使用敏感金属试剂，具有原料易得、操作简单和原子经济性好等优点。
图1. 叔膦传统合成方法及铁催化脂肪族碳氢键的自由基膦化反应（图片来源：Org. Lett.）
作者首先以环己烷1a和二苯基氯化磷2a为模板底物对反应条件进行了优化，在最优条件下以77%的收率得到目标产物3aa（图2）。
图2. 反应条件优化（图片来源：Org. Lett.）
在有了最佳条件的情况下，作者探索了碳氢化合物的底物适用范围。不管是环状烷烃还是链状烷烃以及一些氧杂环的烷烃与硫醚都能很好的与反应体系兼容。此外，苄位的碳氢键也可以较好地进行磷化反应（图3）。
图3. 底物范围（图片来源：Org. Lett.）
此外，二环己基氯化膦和三氯化膦也能够很好的参与该反应。普通烷基C(sp3)-H键能与PCl3的反应得到了二烷基取代膦，而苄基C(sp3)-H键可以优先与PCl3反应生成三取代叔膦类化合物（图4）。
图4. 底物范围（图片来源：Org. Lett.）
除此之外，铁介导的氢原子转移策略还可以应用于烯烃的高效聚合，以1,4-二氧六环为原料，在FeCl3和390 nm LED照射下，甲基丙烯酸甲酯（MMA）可有效聚合。此外，烯烃14和16的聚合也能顺利进行，得到相应的聚合物产物15和17（图5a）。值得注意的是，在相同条件下，含羟基的甲基丙烯酸乙酯能够得到聚合物凝胶19（图5c）。控制实验结果表明（图5b），光和铁催化剂都是这种自由基聚合所必需的。这些反应的成功证明了该方案在聚合物材料化学中的合成潜力。
图5. FeCl3催化的自由基聚合反应（图片来源：Org. Lett.）
作者对反应的机理进行了研究。氯自由基的捕捉实验证明了该铁催化体系中产生了氯自由基（图6a）。自由基捕捉实验证明了烷基自由基是该反应的中间体（图6c）。光开关实验和荧光量子产率实验证明了自由基链反应不是该反应的主要过程（图6b）。氘代实验证明了氯自由基参与的氢转移过程不是该反应的决速步骤（图6e）。
图6. 机理研究（图片来源：Org. Lett.）
根据机理研究，作者提出了可能的反应机理（图7）。首先，Fe(III)Cl3催化剂在370或390 nm LED照射下被激发为激发态。激发的Fe(III)Cl3催化剂通过LMCT过程产生活性氯自由基和Fe(II)物种。然后，氯自由基活化C(sp3)-H键生成烷基自由基1-A和HCl。另一方面，氯化膦2a与中间体Fe(II)Ln络合物之间发生单电子转移（SET），生成二苯基膦自由基2a-A，同时产生Fe(III)催化剂用于下一个催化循环。然后，二苯基膦自由基可能会发生自偶联反应，生成双膦类化合物2a-B，再与烷基自由基快速反应得到最终产物3。但目前还不能完全排除烷基自由基和二苯基膦自由基偶联的可能性。
图7. 可能的反应机理（图片来源：Org. Lett.）
总结
该团队首次报道了一种新型的惰性碳氢键C(sp3)-H键膦化反应。该反应以工业膦为原料，在温和的光催化条件下，以中等到良好的产率获得了一系列叔膦类化合物。该反应体系解决了传统叔膦合成方法中的底物预官能化和使用敏感有机金属试剂等问题。此外，该反应在高分子材料合成中也表现出较好的潜力。
本篇工作通讯作者为中南民族大学的胡小强教授和武汉工程大学的贾丰成教授。中南民族大学硕士研究生夏光达和武汉大学博士研究生刘子魁为该论文的共同第一作者。上述研究工作得到了中国国家自然科学基金（no. 22271314, 21901258 and 21901193）和中南民族大学中央大学基础研究基金（CZH23004）的资助。
课题组简介
胡小强教授课题组简介：
课题组现有15名研究生，主要从事惰性碳氢键官能化反应、活性自由基反应和复杂活性分子高效合成等方面的基础研究。同时，在农药和高分子材料等领域进行产业化应用研究。
教授简介
胡小强，汉族，理学博士，教授，湖北省“科技副总”（第二批），襄阳市科协“海智工作站”主任（湖北荆洪生物科技股份有限公司），湖北省2023 年“院士专家企业行”专家和宁夏石嘴山市2022年新材料企业柔性引进专家。2017.6年毕业于华中师范大学，获有机化学专业博士学位。先后前往加拿大渥太华大学，德国波鸿鲁尔大学学习访问。2019年6月-至今，工作于中南民族大学化学与材料科学学院。主持承担德国波鸿鲁尔大学精英集群（RESOLV）博士后基金、中南民族大学高层次人才引进项目，国家自然科学基金青年项目, 面上项目和多项企业委托攻关项目。在Chem. Soc. Rev., Chem. Rev., Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed., Chem, Chem. Sci., Org. Lett.等知名化学期刊发表论文60余篇。
邀稿
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